有什么问题需要咨询?

免费在线咨询

问: 如何通俗地理解 2018 年诺贝尔生理学或医学奖「癌症免疫疗法」?它对癌症治疗的意义有多大?
小鱼儿
2017-09-21 00:40
凯特林
本题已收录至知乎圆桌 »2018 诺贝尔奖巡礼,更多「诺贝尔奖」相关话题讨论欢迎关注。2018 年诺贝尔生理学或医学奖授予美国免疫学家詹姆斯·艾利森和日本免疫学家本庶佑,以表彰他们通过抑制免疫系统负调节发现的癌症免疫疗法。相关问题:有研究称“彻底的癌症治疗方法不可能存在”,这是否会使今年诺贝尔医学奖的研究成果大打折扣?如何看待率先发现 PD-L1 的华人学者陈列平教授没有获得 2018 年诺贝尔生理学或医学奖?日本的…
回复 如何通俗地理解 2018 年诺贝尔生理学或医...
回答数5
收到赞24

怎么浅显的了解癌症免疫医治已经有许多答复了,我只说一件事,为什么陈设平教授无法获奖。简而言之,他对癌症免疫医治(免疫检查点阻断)这一获奖范畴的奉献不到25%。还有从1999年到2003年的5年时刻里边,他对PD-L1是经过PD-1受体负调控T细胞的获奖理论持有保留意见, 我为此特意写了还有一篇专业的答复放在"怎么看待陈设平教授未能取得诺贝尔奖“的问题下面, 欢迎生物专业范畴的人士纠正。

杀生丸:为什么首先发现 PD-L1 的华人学者陈设平教授没有取得 2018 年诺贝尔生理学或医学奖?


先看诺奖官网的阐明:

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018 was awarded jointly to James P. Allison and Tasuku Honjo "for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation."


也就是说,这奖颁给不是CART, 而是immune checkpoint blockade cancer therapy, 一共两个机制, CTLA-4受体途径和PD-1受体途径,见下图:


诺奖最多可以给3个人, 下面着手论功行赏。

虽然CTLA-4基因不是James Allison克隆, 可是利用CTLA-4作为靶标进行癌症免疫医治的理论是他最早提出,CTLA-4的抗体是他最早研制,CTLA-4的人源抗体出产和临床医治简直是以他一人之力推进并取得成功, immune checkpoint blockade理论的创建者和首个个开宣布临床利用的癌症免疫医治抗体(first in class), 所有这些叠加在一起, 这诺奖他拿一半没有任何争议。


还有的一半,PD-1途径的劳绩分配大会就呈现争议了。依照惯例的颁奖准则, 权重如下:

  1. 先创性的提出理论(针对PD-1/PD-L1作为癌症免疫医治的靶点)
  2. 先创性的发现PD-1/PD-L1作为免疫按捺检查点的分子机制
  3. 先创性的开发相关抗体并在动物模型和临床试验中证明有用

PD-1 途径里边PD-1和PD-L1各占一半,根据科学研讨过去和临床抗体药物的医治发展,真实情况是PD-1的权重大于PD-L1 的权重, PD-1约30%, PD-L1约20%。

Tasuku Honjo在PD-1范畴里边3项都占了,除此以外, 发现PD-L1是一个配体, 结合PD-1受体的文章他是最终的通讯作者,保存预计他的奉献虽然低于James Allison的50%, 25%仍是应该有的。


这就是为什么Lasker奖和Breakthrough 奖只颁给James Allison一个人,而中值奖和唐奖颁给James Allison和Tasuku Honjo两人的原因。


最终剩余的25%, 有3个人分,分别是耶鲁的陈设平教授和哈佛的Gordon Freeman和Arlene Sharpe两位教授。 PD-L1基因是陈设平教授克隆,利用鼠源抗体和老鼠模型证明PD-L1抗体在老鼠的头颈癌模型中有用也是陈教授做出的作业, 可是提出PD-L1作为癌症免疫医治靶点的理论(immune checkpoint blockade)却是 Gordon Freeman.


还有一点, 这一点十分重要,在陈教授最早的两篇 PD-L1 Nature Medicine 文章里边,他以为PD-L1的首要癌症生物学功用是影响T细胞增殖,促进细胞凋亡和影响白介素-10 排泄途径。下面我给出这两篇文章的标题和摘要:

Nature Medicine (1999)

B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion

Abstract: The B7 family members B7-1 and B7-2 interact with CD28 and constitute an essential T-cell co-stimulatory pathway in the initiation of antigen-specific humoral and cell-mediated immune response. Here, we describe a third member of the B7 family, called B7-H1 that does not bind CD28, cytotoxic T-lymphocyte A4 or ICOS (inducible co-stimulator). Ligation of B7-H1 co-stimulated T-cell responses to polyclonal stimuli and allogeneic antigens, and preferentially stimulated the production of interleukin-10. Interleukin-2, although produced in small amounts, was required for the effect of B7-H1 co-stimulation. Our studies thus define a previously unknown co-stimulatory molecule that may be involved in the negative regulation of cell-mediated immune responses.

Nature Medicine (2002)

Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: A potential mechanism of immune evasion

Abstract: B7-H1, a recently described member of the B7 family of costimulatory molecules, is thought to be involved in the regulation of cellular and humoral immune responses through the PD-1 receptor on activated T and B cells. We report here that, except for cells of the macrophage lineage, normal human tissues do not express B7-H1. In contrast, B7-H1 is abundant in human carcinomas of lung, ovary and colon and in melanomas. The pro-inflammatory cytokine interferon-γ upregulates B7-H1 on the surface of tumor cell lines. Cancer cell–associated B7-H1 increases apoptosis of antigen-specific human T-cell clones in vitro, and the apoptotic effect of B7-H1 is mediated largely by one or more receptors other than PD-1. In addition, expression of B7-H1 on mouse P815 tumor increases apoptosis of activated tumor-reactive T cells and promotes the growth of highly immunogenic B7-1+tumorsin vivo. These findings have implications for the design of T cell–based cancer immunotherapy.


从辅导临床癌症免疫医治的理论高度来讲,Gordon Freeman跟Tasuku Honjo协作, 一着手就走在正确的方向上,也就是肿瘤细胞经过PD-1/PD-L1信号途径按捺免疫细胞的激活。


陈设平教授1999年虽然发现了PD-L1, 可是并没有找出这个分子调控免疫细胞的正确机制, 其时他以为PD-L1的首要生物学功用是激活免疫细胞,这一定论与事实是正好相反的。2000年Gordon Freeman发文指出PD-L1首要经过PD-1按捺免疫细胞激活,2002年陈设平教授却发文以为PD-L1的细胞凋亡效应是经过PD-1以外的受体起作用, 陈教授以上两次研讨定论的失误影响了他对经典PD-1/PD-L1免疫按捺点阻断癌症医治理论的奉献, 以上是我个人的观点。


我知道我的观点让许多国人难以承受,所以我下面会介绍Nature杂志对这次颁奖的剖析文章, 摘录自Nature 的官网:

Cancer immunologists scoop medicine Nobel prize

Nature杂志的谈论文章里边提到了陈设平教授和哈佛的还有两位教授的奉献:

But Allison and Honjo were not alone: others also made important early discoveries about checkpoint inhibitors, notes Gordon Freeman, an immunologist at the Dana-Farber Cancer Institute in Boston, Massachusetts, who was disappointed not to be recognized for his contributions. Freeman, along with immunologists Arlene Sharpe at Harvard Medical School in Boston and Lieping Chen at Yale University in New Haven, Connecticut, studied PD-1 and a molecule that binds to it called PD-L1.

虽然由于没有得奖有点酸楚,Freeman仍是认同James Allison的开创性奉献。

However, Freeman says that CTLA-4 paved the way, and that Allison had a key role in pushing the field. “Jim Allison has been a real advocate and champion of the idea of immunotherapy,” he says. “And CTLA-4 was a first success.”


其他的专家也以为这一成果十分合理,

Obvious choices

Immunologist Jerome Galon of the French national biomedical research agency, INSERM, in Paris, was not surprised by the committee’s decision to award the prize to Honjo and Allison. “I think they really deserve it,” he says. “You can always multiply and have many other people, but these are the obvious two first choices.”


整体说来,假如仅有一个名额, 那就是James Allison, 假如是两个名额, 就是James Allison和Tasuku Honjo. 剩余的三个人, 陈设平, Freeman, Sharpe , 独自哪一个都无法与前面两人混为一谈, 这也是为什么本年的诺奖生理和医学奖颁给两人而不是三个人的原因。


由于这样的原因,所以我很早就说陈设平教授无法获奖, 他对癌症免疫医治的奉献还没有到远大于Freeman和Sharpe之和的境地。没有什么科学以外的原因,单单仅仅由于这五个人里边最多只能挑出来2个,不能能找出一个让人满足的3人组合。


最终讲个搞笑的, 知乎上有人说陈设平教授得了国际尖端免疫学大奖William B. Coley Award, 这是由William B. Coley医师的女儿在美国纽约树立的一个非营利性机关Cancer Research Institute每年评议一次的奖赏, 奖金五千美元, 见下面的官网。

William B. Coley Award

Awardees receive an honorary medal and $5,000 prize. The award was established in 1975 in honor of Dr. William B. Coley, a pioneer of cancer immunotherapy, whose daughter, Helen Coley Nauts, founded CRI.


知乎上有人质疑James Allison的科学奉献,以为2014年国际尖端免疫学大奖William B. Coley Award颁发上述5人里边的4人,唯一没有他。


下面我给出官网的原因:

The 2014 William B. Coley Award for Distinguished Research in Tumor Immunology was given to Drs. Honjo, Chen, Sharpe, and Freeman for their collective contributions that revealed the potential of the PD-1 immune checkpoint pathway. Their combined work―Dr. Honjo discovered the PD1 gene, Drs. Sharpe and Freeman discovered proteins that bind PD1, and Dr. Chen showed that blocking PD1 could promote tumor elimination―enabled the subsequent development of several successful checkpoint immunotherapies that target the PD-1/PD-L1 pathway, including nivolumab, pembrolizumab, and atezolizumab. These immunotherapies have been approved for melanoma, lymphoma, lung cancer, kidney cancer, bladder cancer, and head and neck cancer, and in addition to improving the lives of many patients with advanced cancer, these anti-PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors have also bolstered immunotherapy’s reputation and ensured its place in the future of cancer treatment.


原因很简单,这奖颁发的是PD-1途径,James Allison老迈研讨的是CTLA-4途径, 再说预计他也看不上这戋戋五千美元的国际尖端大奖。


看到这儿,期望读者可以理解癌症免疫医治这五人获奖的各种排列组合, 其实每种组合都有背面的原因, 诺奖,拉斯克奖, 唐奖, 中植奖等等都是如此。

2018-10-02 00:00:00
回复 如何通俗地理解 2018 年诺贝尔生理学或医...
回答数7
收到赞37

应该不会有比这个更浅显的了


一篇没那么浅显的文章:

虾说:关于2018诺贝尔奖"癌症免疫治疗"你所需要知道的全部

内容比较专业,感谢每一位看完的朋友

2018-10-02 00:00:00
回复 如何通俗地理解 2018 年诺贝尔生理学或医...
回答数4
收到赞42

浅显了解?上动画~

3分钟看懂2018诺贝尔生理学奖 https://www.zhihu.com/video/1030761695932690432

2018年诺贝尔生理学或医学奖颁发两位免疫学家:美国的詹姆斯·艾利森(James P。 Allison)与日本的本庶佑(Tasuku Honjo) ,以赞誉他们“发现负性免疫调节医治癌症的疗法方面的奉献”

我们或许可以经过看看它的开展过去,来了解它究竟是什么,以及对癌症的医治含义。


一句话解说,免疫疗法就是指经过自身的免疫统一来抗击癌症的疗法。

很多人概率想不到,看似“时尚”“先进”的免疫疗法医治癌症已经有超越百年的过去。

早在19世纪末,美国骨科医生William B. Coley意外的发现手术后感染酿脓链球菌患者的癌症呈现了缓解,首个次打开了免疫疗法医治癌症的大门,他也被称作“肿瘤免疫疗法之父”

而在20世纪60年代,澳大利亚免疫学家Burnet提出的“免疫监视理论”,也成为免疫疗法医治癌症供给了重要理论。

虽然免疫疗法医治癌症好像在实践上和理论上都有了一丝亮光,可是,怎么激活自身的免疫统一,特别是T细胞(可以了解为进犯细菌/癌细胞的“大炮”)来对立癌症,成为科学家们重视的一个重要的方向。

1987年,来自法国的科学家团队发现了T细胞上的一个跨膜受体CTLA 4(cytotoxic T lymphocyte antigen)。

这一蛋白是否会影响T细胞对癌细胞发挥效果呢?

James(Jim) P. Allison教授一向致力于研讨免疫统一(特别是T细胞)和癌症的相互效果,特别是T细胞在癌症情况下的状况,癌细胞好像经过一种“刹车”效果,按捺着T细胞发挥效果。

1996年,Jim Allison在小鼠试验中初次发现,CTLA 4扮演的就是“刹车”的人物,按捺CTLA 4可以激活T细胞继续的对癌症进行进犯。

在随后的人体研讨中,CTLA-4抗体体现超卓,为黑色素瘤患者带去了期望。

2011年3月25日,CTLA-4抗体制成的药物ipilimumab (Yervoy)经过FDA同意上市,用来医治移动性黑色素瘤,这是免疫疗法的一次成功。

虽然Jim Allison不是首个个提出免疫疗法医治癌症的人,可是Jim确实是将免疫疗法医治癌症并应用于CTLA 4的实践中,也为后续的免疫疗法医治癌症供给了新的思路。

而说到CTLA 4,就不得不说到还有一个“刹车”分子 —— PD 1。

1992年,日本京都大学免疫学家Tasuku Honjo 本庶佑教授发现了还有一宗坐落T细胞上的重要免疫按捺受体分子PD 1(programmed death 1)。

可是,真实将PD 1和免疫联系起来已经是7年今后了,这要归功于耶鲁大学闻名的华人科学陈设平教授了。他们发现肿瘤细胞外表的配体分子PD L1会经过和PD 1相结合,然后按捺T细胞激活然后发挥效果,这关于后边利用PD 1免疫疗法医治癌症,供给了重要的试验根底。

2014年,PD 1抗体Pembrolizumab(Keytruda)经过FDA同意上市,除了在黑色素瘤上的超卓体现,也其他实体瘤的医治效果,让很多的科学家们看到了治好癌症的期望。而2015年美国前总统卡特经过Keytruda免疫医治,脑内的肿瘤消失,则为PD 1疗法添加了“明星效应”的光芒。

而2015年《新英格兰医学杂志》报导了一位49岁的黑色素瘤患者在CTLA 4抗体和PD 1抗体的联合利用3周后,移动瘤呈现消失。这不只是大大增强了科学家们经过免疫疗法打败癌症的决心,也标明CTLA 4和PD 1经过协同效果,联合抗癌。

那么CTLA 4和PD 1的抗癌机制是否共同呢?

Jim Allison试验室2017年宣布在《细胞》杂志的上的成果显现CTLA 4抗体和PD 1抗体是经过影响不同类型的T细胞来进行抗癌的免疫反响。

与此与此同时,科学家们还发现过继型免疫疗法也可以用于医治癌症。就是说,在体外培育改造患者自身的免疫T细胞,使其可以特异性辨认和杀伤癌细胞,再从头回输灌注到患者体内,然后到达医治肿瘤的意图。

1989年,来自以色列威兹曼研讨所的免疫学家Zelig Eshhar开发了CAR-T即在嵌合抗原受体T细胞,给出了特异性免疫辨认的重要思路。

在后续的临床研讨中,CAR-T疗法在急性白血病的医治上体现出了惊人的呼应率(90% - 100%)。

2017年,美国宾夕法尼亚大学根据CAR-T疗法提出的CTL019经过FDA同意上市。


未来的癌症医治 仍然是长路漫漫

虽然免疫疗法在医治癌症上取了令人瞩意图成果,可是,我们还需要明晰的看到,真实含义的上的治好癌症,还有很长的路要走。

不管是CTLA 4抗体仍是PD 1抗体疗法,都存在副效果强(如CTLA抗体疗法会引起结肠炎等)的问题,呼应率较低,即并不是合适每一个癌症患者等问题。而过继型疗法的特异性辨认问题以及癌细胞自身的异质性导致的潜在的复发危险,都是治好癌症路上的一道道“距离”。


作者:健康学人

出品:科普我国

监制:我国科学院计算机网络信息中心

2018-10-01 00:00:00
上一页 1 下一页